Uno de los autores que relacionó el virus de Epstein-Barr con la esclerosis múltiple dice que no parece creíble

El 14 de enero del año 2022, la comunidad científica era la protagonista de la actualidad a nivel mundial. La revista Science publicaba en esa fecha los resultados de una investigación que apuntaba al virus de Epstein-Barr (causante de la mononucleosis) como origen de la esclerosis múltiple. Se trataba del estudio más amplio y longitudinal realizado hasta la fecha, con una gigantesca muestra recogida entre diez millones de militares de Estados Unidos a lo largo de veinte años. La conclusión era contundente, el riesgo de padecer esta enfermedad neurodegenerativa, crónica e incurable se multiplicaba por 32 en aquellas personas que habían sido infectadas por este virus. El titular atrajo la atención de todos. ¿Pero sirvió para que, un año y medio después, revolucionase el tratamiento de la enfermedad a nivel clínico? Lo repasamos en este 30 de mayo, Día Mundial de la Esclerosis Múltiple. 

Pese a que la investigación publicada en Science (que se puede leer en este enlace) era rigurosa y bien elaborada, contaba con importantes limitaciones. La más importante, la alta prevalencia de personas adultas sanas infectadas por el virus de Epstein-Barr a lo largo de su vida. Más del 90 % han estado en contacto con este virus, pero solo un porcentaje muy pequeño acaba desarrollando la enfermedad. A efectos prácticos, uno podría decir que haberse infectado por Epstein-Barr es tan determinante para acabar desarrollando esclerosis múltiple como haber tenido alguna vez la gripe. Por supuesto, las conclusiones fueron muy cuestionadas por la comunidad científica y quedaron desdibujadas. Sin embargo, pese a que el estudio no acabó siendo lo revolucionario que parecía leyendo su título, sí ha dejado cierto legado.

Jens Kuhle, jefe de la unidad de neuroinmunología y del centro de esclerosis múltiple del Hospital de Basilea (Suiza), fue uno de los firmantes de aquel estudio. Un año y medio después de haber estado en boca de todo el mundo, de haber copado los titulares de los grandes medios de todo el planeta, echa la vista atrás y hace balance. ¿Qué ha cambiado? «Es una buena pregunta. Por desgracia, la foto fija de la enfermedad no está tan clara como se puede ver en el documento. El problema es que el 99 % de las personas adultas sanas han estado infectadas por el virus de Epstein-Barr. Este virus, básicamente, nos infecta a todos y, de todos ellos, solo un porcentaje muy pequeño acaba por desarrollar esclerosis múltiple», aclara el investigador, que resume lo logrado: «Para ser sincero, lo único que ha cambiado es que se han puesto más esfuerzos en tratar de estudiar la relación entre la esclerosis múltiple y el virus de Epstein-Barr. Ha supuesto una inyección de combustible a la investigación en tratar de descubrir el mecanismo, el cómo y el porqué de que este virus pueda causar esclerosis múltiple. La vacunación frente al virus es ahora también un tema candente. Pero lo cierto es que la gran mayoría de expertos no cree que el virus de Epstein-Barr sea la causa de la esclerosis múltiple. Por tanto, pese a que este estudio estaba muy bien hecho y fue presentado de una manera muy elegante, en mi propio hospital veo que los doctores no creen que el virus sea la causa de la esclerosis múltiple».

La búsqueda de un biomarcador para poder predecir la evolución de un paciente

Jens Kuhle no vende motos. Es realista y reconoce que está costando mucho encontrar el camino al origen de la enfermedad. «Con todos los medios que tenemos, con todas las herramientas con las que contamos, para mí es sorprendente que no tengamos todavía un marcador específico de la enfermedad», reconoce. Con todo, no nos hemos ido de vacío de aquel estudio.

Kuhle no se dedica a estudiar la relación entre el virus de Epstein-Barr y la esclerosis múltiple, él trabaja en la investigación de un biomarcador llamado NfL, una de las herramientas más prometedoras a la hora de monitorizar y prevenir el desarrollo que la enfermedad puede tener en los pacientes. El NfL (llamado así por las siglas en inglés para Neurofilament light chain) es un indicador de daño neuronal y nervioso que se puede medir en la sangre. Se ha observado que a unos niveles más altos de este marcador, peor evolución presentan los pacientes. Aún cuando su clínica y sus resonancias magnéticas son estables. ¿Pero cómo funciona?

«Sabemos que si hay lesiones, si los nervios están dañados o están muriendo, la proteína estructural del neurofilamento se libera, pasa al líquido cefaloraquídeo y acabará en la sangre. Hemos trabajado sobre esto en los últimos diez años, introduciendo esta medición en la práctica clínica para, por ejemplo, guiar decisiones sobre tratamientos en enfermedades como la esclerosis múltiple. Buscamos una mayor precisión a la hora de tomar decisiones sobre los tratamientos, algo que creemos que puede ser útil», explica Kuhle. Porque el problema de la esclerosis no es diagnosticar, sino saber si está acertando con los fármacos que se están dando en una enfermedad en la que perder neuronas y conexiones nerviosas es sinónimo de discapacidad. La idea de el científico y su equipo es generalizar este método de cribado de daño temprano en pacientes de enfermedades neurodegenerativas. «Trabajamos para que este marcador se pueda incorporar en analíticas sencillas. Personalmente, creo que en unos cinco años, más o menos, será medido como medimos hoy la presencia de colesterol», pronostica.

El NfL y la importancia de elegir bien: ¿cómo sabemos si estamos acertando con el tratamiento de la esclerosis múltiple?

En la actualidad, y a diferencia de lo que pasaba hace apenas dos décadas, disponemos de un gran abanico de fármacos para tratar la esclerosis múltiple. Los tratamientos funcionan, pero no en todos los pacientes por igual. Uno de los grandes retos —más allá de, evidentemente, encontrar la etiología de la enfermedad— es saber de manera más precoz si el tratamiento que se administra a las personas está siendo efectivo o no. 

«Actualmente, el gold standard (lo que viene a ser la prueba del algodón) para saber si un tratamiento está funcionando o no, es atender a la historia del paciente y a los resultados de los exámenes clínicos. Si no están apareciendo signos de discapacidad, el paciente se considera estable y se asume el tratamiento está funcionando. Y, por supuesto, la resonancia magnética, que es una medidor adicional muy importante en la actualidad en la esclerosis múltiple. Si no se ven avances en la resonancia, es una buena señal. Pero lo que vemos es que hay pacientes con una resonancia estable y en los que no aparece la discapacidad que tienen niveles altos de NfL, y esto es un pronóstico de hacia dónde puede avanzar la enfermedad. Nos permite capturar la actividad de la enfermedad con una mayor sensibilidad de lo que hoy estamos considerando como gold standard», explica Kuhle para dar entender la importancia de esta prueba. 

Las investigaciones se centran ahora en demostrar la eficacia del NfL como una prueba útil a la hora de tomar decisiones sobre un tratamiento; un indicador que permita adelantarse y llegar hasta donde la resonancia magnética no lo consigue. «Es una realidad cercana que este marcador se comience a usar para monitorear los tratamientos. Para la esclerosis múltiple, existen unos quince tratamientos distintos y una de las dificultades más comunes que tenemos es saber si  está funcionando o no. Lo que vemos es que el NfL se reduce ante un tratamiento efectivo. Del mismo modo, si los pacientes registran niveles más elevados pese a estar con tratamiento, van a tener una peor evolución durante el año siguiente», comenta Kuhl. Un método que además, una vez generalizado, ahorraría dinero al sistema de salud. Porque poner en marcha una máquina de resonancia magnética es caro y es necesaria para una enfermedad que cuenta con muchos pacientes: «La esclerosis múltiple, que es una enfermedad bastante prevalente y que se diagnostica en personas jóvenes, ha supuesto un aliciente para la investigación sobre los neurofilamentos. Se trata de una enfermedad para la que disponemos multitud de fármacos, pero no sabemos qué seguimiento, cuando, cómo, a quién y durante cuánto tiempo debemos aplicarlos, por lo que la clave está en acertar de lleno y de manera precoz, ser muy agresivos, pero el futuro de los tratamientos pasa por saber el cómo y el cuándo parar o desescalar los fármacos en el caso de que el paciente no lo necesite. Esta personalización y precisión es clave para el futuro de la esclerosis múltiple». 

¿Ha cambiado el día a día de la esclerosis múltiple en los hospitales?

La neuróloga Ana García Real se encarga de ver todos los días a pacientes de esclerosis múltiple en el Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (Chuac). ¿Cambió de alguna manera el abordaje de los pacientes la publicación en Science?, ¿ha apreciado esa vinculación entre la enfermedad y el virus de Epstein-Barr? «En principio, no», responde la doctora. Pero profundiza.

«Se lleva hablando muchos años sobre cuál puede ser la etiología de la enfermedad. Se cree que es una serie de circunstancias a la vez: factores ambientales, déficit de vitamina D, el tabaquismo, algún virus que en algún momento de la infancia o la adolescencia pudo habernos infectado... Sin embargo, como la mayoría de la población tiene positivo en esos anticuerpos, siempre se quedó ahí. Realmente, a nivel práctico, no nos sirve, porque en cualquier caso eso tendría un papel en la prevención. De cara a un paciente que ya está diagnosticado, que haya tenido o no contacto con un virus no nos cambia nada. Otra cosa sería que, el día de mañana, realmente se demostrase que un virus puede tener un papel importante en el desarrollo de la enfermedad. Conseguir una vacuna para que la gente no llegase a tener la infección,  podría valer posiblemente a la hora de reducir la incidencia. Pero ahora no nos sirve de mucho», comenta. 

La conversación con García Real circula también por la posible importancia futura del biomarcador NfL, una prueba que podría ser importante, pero que, en cualquier caso, tendría un papel complementario al arsenal diagnóstico con el que hoy contamos, del mismo modo que existen valores en una analítica que nos permiten medir si existe un proceso inflamatorio. No obstante, advierte que se trata de una técnica que está todavía en investigación y que en la actualidad todavía resulta cara. «Es algo que, efectivamente, está ahí. Si acaba por implementarse, creo que será como complemento a otras pruebas, no única. Consistiría en hacerse una prueba de neurofilamentos, por ejemplo cada tres meses, aparte de la resonancia cada uno o dos años».

Hacia unos tratamientos más personalizados y más agresivos con la enfermedad

Si bien fármacos inyectables de administración intramuscular o subcutáneo como el interferon fueron durante muchos años los tratamientos mayoritarios para controlar la esclerosis múltiple, la doctora asegura que «los inyectables cada vez quedan más en una esquina, porque la forma de administración gusta poco, es más incómoda, y porque realmente los nuevos que van saliendo son más eficaces». La frecuencia de administración de los semanales se ha ampliado, existen también tratamientos orales y «ahora han salido unos nuevos que son de dos días y luego no hay que poner más, solo hay que vigilar». 

La especialista pasa a desgranar las alternativas. «Por un lado, está el tratamiento continuo: los interferones, las pastillas y unos inyectables que son los biológicos; por otro lado, hay un nuevo concepto que es más bien un tratamiento de inducción. Se administra durante dos años la medicación y no hay que hacer nada más, nos dedicamos a vigilar. Si aparece un brote, se puede dar otro tratamiento de inducción, cambiar las dosis dosis, o cambiar de fármaco. Se ha avanzado en los temas de administración y cada vez tenemos tratamientos más eficaces», explica la doctora sobre una enfermedad sobre la que la industria sigue invirtiendo grandes cantidades de dinero.