A Gabriela, a la que un equipo internacional secuenció su genoma, se le diagnosticó la enfermedad autoinmune cuando tenía 7 años
28 abr 2022 . Actualizado a las 15:28 h.El lupus es una enfermedad autoinmune crónica que provoca la inflamación de órganos y articulaciones, afecta al movimiento y a la piel, y causa fatiga. En los casos más graves, los síntomas suelen ser incapacitantes y sus complicaciones pueden resultar mortales.
No hay cura para la enfermedad, que afecta a unas 75.000 personas en España. Los tratamientos actuales son predominantemente inmunosupresores que actúan reduciendo el sistema inmunitario para aliviar los síntomas.
En un estudio, publicado este miércoles en Nature, un equipo liderado por instituciones de Australia y China realizó la secuenciación del genoma completo del ADN de una joven española llamada Gabriela, a la que se le diagnosticó lupus grave cuando tenía siete años. «Un caso tan grave con una aparición temprana de los síntomas es raro e indica una única causa genética», indican los autores.
En su análisis genético, realizado en el Centro de Inmunología Personalizada de la Universidad Nacional de Australia, los investigadores descubrieron una única mutación puntual en el gen TLR7. A través de referencias de EE.UU. y del Centro de Inmunología Personalizada de China (CACPI, por sus siglas en inglés) identificaron otros casos de lupus grave en los que este gen también estaba mutado.
En el trabajo también han colaborado investigadores del departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús (Madrid).
Con el objetivo de confirmar que la mutación causa el lupus, los científicos utilizaron la tecnología de edición genética CRISPR Cas9 para introducirla en ratones. Estos roedores desarrollaron la enfermedad y mostraron síntomas similares, lo que demostró que la mutación del TLR7 era la causa.
El modelo Kika
Tanto el modelo de ratón como la mutación recibieron el nombre de Kika, el nombre cariñoso con el que se llama a Gabriela, la niña protagonista de este descubrimiento.
Según explica Carola Vinuesa, autora principal del trabajo, «sigue siendo un gran reto encontrar tratamientos eficaces para el lupus, y los inmunosupresores que se utilizan actualmente pueden tener efectos secundarios graves y dejar a los pacientes más susceptibles a las infecciones». En los últimos 60 años, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de EE UU solo ha aprobado un nuevo tratamiento.
La científica subraya que «esta es la primera vez que se demuestra que una mutación del TLR7 causa lupus, lo cual proporciona una clara evidencia de que se trata de una de las formas en la que puede surgir esta enfermedad».
Por su parte, Nan Shen, codirector del CACPI, añade: «Aunque es posible que solo un pequeño número de personas con lupus tenga variantes en el propio TLR7, sabemos que muchos pacientes presentan signos de hiperactividad en la vía del TLR7. Al confirmar una relación causal entre la mutación del gen y la enfermedad, podemos empezar a buscar tratamientos más eficaces».
La mutación identificada por los investigadores hace que la proteína TLR7 se una más fácilmente a un componente del ácido nucleico llamado guanosina y se vuelva más activa. Esto aumenta la sensibilidad de la célula inmunitaria, lo que hace más probable que identifique incorrectamente el tejido sano como extraño o dañado y monte un ataque contra él, señalan los autores.
Curiosamente, otros estudios han demostrado que las mutaciones que hacen que el TLR7 sea menos activo están asociadas a algunos casos de infección grave por covid-19, lo que pone de manifiesto el delicado equilibrio de un sistema inmunitario sano.
Más frecuente en mujeres
El trabajo también puede ayudar a explicar por qué el lupus es unas 10 veces más frecuente en mujeres que en hombres. Como el TLR7 se encuentra en el cromosoma X, las mujeres tienen dos copias del gen, mientras que los hombres tienen una. Normalmente, en las mujeres uno de los cromosomas X está inactivo, pero en esta sección del cromosoma, el silenciamiento de la segunda copia suele ser incompleto. Esto significa que las mujeres con una mutación en este gen pueden tener dos copias funcionales.
La doctora Carmen de Lucas Collantes, coautora de este estudio, explica que «la identificación de TLR7 como causa del lupus en este caso inusualmente grave puso fin a una odisea diagnóstica y aporta la esperanza de que Gabriela y otros pacientes con lupus puedan beneficiarse de este descubrimiento».
Gabriela sigue en contacto con el equipo de investigación y ahora es una adolescente. «Espero que este hallazgo dé esperanza a las personas con lupus y les haga sentir que no están solas en la lucha contra esta batalla -comenta-. Ojalá la investigación pueda continuar y acabar en un tratamiento específico que pueda beneficiar a tantos guerreros del lupus que sufren esta enfermedad.»
Los investigadores trabajan ahora con empresas farmacéuticas para explorar el desarrollo o la readaptación de tratamientos existentes dirigidos al gen TLR7. Y esperan que la selección de este gen pueda ayudar también a los pacientes con enfermedades relacionadas.
Carola añade que «hay otras enfermedades autoinmunes sistémicas, como la artritis reumatoide y la dermatomiositis, que encajan en la misma familia general que el lupus. El TLR7 también puede desempeñar un papel en estas enfermedades».
Carolina Vinuesa ha puesto en marcha un nuevo laboratorio en el Instituto Francis Crick para seguir comprendiendo los mecanismos causantes de enfermedades que se producen aguas abajo de mutaciones clave como la encontrada en el gen TLR7.
