La primera ronda con equipos de Primera División en la Copa del Rey dejó las primeras eliminaciones y las primeras grandes noches para equipos de inferior categoría. Así, el Mirandés aprovechó la mala temporada del Villarreal de Juan Carlos Garrido para asaltar El Madrigal con numerosas ocasiones y goles de un inspirado Pablo Infante que dejaron fuera del torneo al equipo amarillo (0-2). El duelo acabó con gritos en la grada contra el entrenador y la expulsión de Musacchio en los últimos minutos por agredir a un rival en un final crispado que simbolizó la decadencia de un club fuera de la Liga de Campeones, de la Copa y en los últimos puestos de la Liga que fue incapaz de ganar ninguno de los dos partidos ante un Segunda B. Poco después del final, Garrido fue despedido.
Tampoco lograron alcanzar la siguiente ronda el Betis y el Zaragoza. Los andaluces habían perdido en Córdoba en la ida (1-0) y pronto se encontaron con el gol en contra de Borja. La puntería de Jorge Molina resultó insuficiente para eliminar a su rival (2-1) a pesar de que el Córdoba jugó los últimos cinco minutos con diez jugadores por la expulsión de Cerra. En Zaragoza el equipo rival dejó escapar su ventaja del partido de ida (1-1) con un fatal final de partido en el que Oriol Riera y Quini marcaron para el Alcorcón (0-2) y se apuntaron a los octavos de final.
En los duelos entre equipos de la máxima categoría tampoco faltó la emoción. El Rayo venció al Racing en una lluvia de goles, pero los cántabros avanzaron por el doble valor de los tantos fuera de casa en caso de empate global. En la ida los norteños habían ganado 3-2 y en Vallecas un penlti marcado por Stuani en el minuto 28 de la segunda parte cerró una noche de intercambio de iniciativas (4-3). En Málaga también se alternó el equipo ganador de la eliminatoria por momentos pero un gran lanzamiento de falta de Buonanotte clasificó al equipo local, salvó las dudas sobre Pellegrini y eliminó a al Getafe (2-2). Los andaluces remontaron con diez jugadores tras la expulsión de Welington a quince minutos del final, aunque los madrileños también perdieron a un hombre con la roja a Casquero. Con más tranquilidad superó la Real Sociedad su duelo con el Granada a pesar del empuje de los locales. Agirretxe marcó a diez minutos del final cuando a los de Fabri les faltaba un gol para la remontada total (2-1).
Más sencillo lo tuvo el Atlético Osasuna gracias a su ventaja de la ida en Almería (1-3). En Pamplona empataron (1-1).
Villarreal - Mirandés 0-2 (ida 1-1)
min 60. 0-1 Gol de Pablo Infante
min 88. 0-2 Gol de Pablo Infante
Zaragoza - Alcorcón 0-2 (ida 1-1)
min 87. 0-1 Gol de Oriol Riera
min 89. 0-2 Gol de Quini
Granada C.F - Real Sociedad 2 - 1 (ida 4-1)
min 19. 1-0 Gol de Siqueira
min 66. 2-0 Gol de Geijo
min 81. 2-1 Gol de Agirretxe
Málaga - Getafe 2-2 (ida 0-1)
min 44. 1-0 Gol de Van Nistelrooy
min 51. 1-1 Gol de Willy Caballero (P)
min 79. 1-2 Gol de Mané
min 86. 2-2 Gol de Buonanotte
Osasuna - Almería 1-1 (ida 1-3)
min 79. 1-0 Gol de Lamah
min 85. 1-1 Gol de Goitom
Betis - Córdoba 2-1 (ida 1-0)
min 17. 0-1 Gol de Borja
min 33. 1-1 Gol de Jorge Molina
min 54. 2-1 Gol de Jorge Molina
Rayo Vallecano - Racing de Santander 4-3 (ida 3-2)
min 7. 0-1 Gol de Tziolis
min 33. 1-1 Gol de Piti
min 36. 2-1 Gol de Michu
min 40. 3-1 Gol de Delibasic
min 51. 3-2 Gol de Stuani
min 61. 4-2 Gol de Tamudo
min 72. 4-3 Gol de Stuani