Antonio Salas, genetista: «Afirmar que la variante británica es más contagiosa resulta un atrevimiento, un brindis al sol»

El genetista Antonio Salas Ellacuriaga, con más de 200 publicaciones a sus espaldas, lleva realizados este año, con su equipo del Instituto de Investigación Sanitaria (IDIS) del Clínico de Santiago, ocho trabajos sobre el SARS-Cov-2 y tiene otros dos en camino, que lo acreditan a nivel nacional e internacional para hablar del virus, sus mutaciones y el futuro que no es espera a partir de las vacunas.

-¿Qué significa que un virus mute?

-Todos los organismos tienen material genético, ya sea en forma de ADN o de ARN. La mutación de ese material es el mecanismo que tiene la naturaleza para crear diversidad. En definitiva, todos los organismos vivos mutan y eso es lo que nos hace diferentes a unos de los otros. El coronavirus, al igual que cualquier otro organismo vivo y cualquier otro virus, también muta. Una vez ocurren las mutaciones, existe cierta probabilidad de que se transfieran a la siguiente generación, y esta probabilidad depende de muchos factores. En el caso de los virus, los ciclos de replicación son muy rápidos (10 horas aproximadamente), de forma que cuando un virus infecta a una persona y se replica dentro del organismo (hospedador), su material muta miles de veces (por ejemplo, en una muestra de esputo existen miles de mutaciones…). En cada persona infectada existe una cepa (variante) predominante, que es la que se transfiere con mayor probabilidad cuando una persona contagia a otra. De todas las mutaciones que surgen, algunas se mantienen en la población y son éstas las que circulan de manera predominante entre las personas. La tasa de mutación evolutiva del coronavirus, es decir, la que se mide en la población con el paso del tiempo (la que realmente interesa a efectos de tratamientos; incluidas las vacunas), es de aproximadamente una mutación cada dos o tres semanas. En los 160.000 genomas (ARN) del virus que hemos analizado en nuestro grupo, hemos detectado más de 26.000 mutaciones; sin embargo, la mayoría de ellas ya han desaparecido porque la transmisión de un hospedador a otro se ha interrumpido (hay muchas personas que no contagian a nadie).

-¿Para qué mutan los virus, sobrevivir, expandirse más...?

-La mutación es un mecanismo intrínseco (natural) del virus que genera diversidad, al igual que sucede en todos los organismos. Sucede porque la maquinaria molecular que se encarga de replicar el virus (semejante a la nuestra o a la de cualquier otro organismo), de vez en cuando se equivoca, y estas equivocaciones (mutaciones) son las que se perpetúan en la siguiente generación. En ocasiones, algunas de estas mutaciones podrían conferir al organismo algún tipo de ventaja selectiva, o incluso podrían ser letales para el virus, aunque en general, la mayoría de ellas no implica ningún cambio sustancial (son evolutivamente neutras). No existe (de manera general) una direccionalidad en la manera en la que muta el virus; simplemente muta, y esta mutación se expone a lo que pueda pasar en cuanto a su relación con el hospedador. Existe cierta tendencia a que los virus, con el paso de los años, lleguen a un equilibrio de convivencia con el hospedador; el problema es que, virus como el SARS-CoV-2, durante ese periodo adaptativo, se llevan por delante una enorme cantidad de vidas.

-¿Está demostrada la existencia de variedades con mayor capacidad de contagio?

-No existe absolutamente ninguna prueba científica que avale esta hipótesis; el documento generado por el comité de expertos inglés se basa en modelado predictivo, no en pruebas de laboratorio. Y para ello no han tenido en cuenta otras hipótesis alternativas más plausibles. Esto no quiere decir que no exista esta mayor capacidad de contagio, simplemente que no se ha podido demostrar. Un caso muy mediático y parecido a este en los inicios de la pandemia fue el de la mutación D614G; se dijo que confería al virus una mayor capacidad de transmisión, pero no se ha conseguido demostrar. Nosotros mismos aportamos razones de peso suficientes para descartar esa hipótesis.

-¿Existen cepas más letales o graves?

-Tampoco existen evidencias de ello. Esto no quiere decir que no se llegue a demostrar el día de mañana; pero hasta hoy no hay evidencias científicas que demuestren la mayor o menor virulencia de las distintas cepas víricas. Además, es importante resaltar que, de existir estas cepas, estas no serían las responsables del patrón pandémico. Es decir, es el SARS-CoV-2 en general el que nos está llevando a esta situación, y no sus mutaciones concretas, que como ya dije, son del orden de miles (la mayor parte de ellas ya extintas).

-¿Puede decirse que la variedad detectada ahora en Reino Unido es más contagiosa?

-Afirmar que esta variante es más contagiosa o peligrosa que otras resulta un enorme atrevimiento científico; un brindis al sol. El que una cepa se extienda más que otra no tiene porqué depender de una ventaja selectiva, sino que puede deberse a un mecanismo aleatorio (que técnicamente conocemos como deriva génica), que es el que nosotros venimos defendiendo desde hace meses, y que se basa en los brotes iniciados por supercontagiadores.

No existe ninguna base científica detrás de estas afirmaciones sobre la cepa de Reino Unido; y me parece preocupante que se hagan, porque generan una alarma innecesaria en la población. Se ha llegado a afirmar que esta cepa vírica británica es especialmente peligrosa aludiendo a dos observaciones: que el virus acumuló 20 mutaciones de repente, y que las mutaciones han conducido a cambios en el gen que codifica para la proteína de la espícula (la que juega un papel fundamental en el proceso de infección) y que por lo tanto esas mutaciones son muy peligrosas. Primero, y siendo breve, todos los coronavirus que circulan en la actualidad tienen aproximadamente 20 mutaciones con respecto a la cepa primigenia, ya que el virus acumula una mutación cada dos o tres semanas; por lo tanto, la cepa británica no es diferente en este sentido a todos los virus que circulan hoy en día. Segundo, cuando se examinan los genomas del virus, uno observa que el gen de la espícula ya ha mutado miles de veces durante estos últimos meses (en 160.000 genomas que hemos analizado nosotros hemos detectado más de 3000 cambios diferentes en este gen); cientos de estas mutaciones han modificado aminoácidos en la proteína que generan (es decir, igual que la cepa inglesa), y hasta ahora nadie le ha prestado la menor atención.

Se ha dicho en los medios que estas mutaciones harán que la vacuna no funcione. No sé como se puede llegar a esta conclusión si ni tan siquiera hemos tenido la oportunidad de valorar el efecto de la vacuna sobre la población de estudio. Los especialistas opinan que para que la vacuna deje de funcionar será necesaria la acumulación de un número de mutaciones lo suficientemente grande que permitan al virus escapar de los mecanismos de defensa del hospedador.

En definitiva, me parece que es suficientemente prudente pensar que, ante la falta de evidencia, debemos quedarnos con la idea de que todas las mutaciones del SARS-CoV-2 que circulan hoy en día se comportarán de manera similar a escala pandémica. También que, una vez las agencias reguladoras han dado el visto bueno a las vacunas que han empezado a distribuirse en las poblaciones, y han superado las pruebas de bioseguridad y demostrado una gran eficacia con las cepas circulantes, lo seguirán haciendo con las variantes que surjan durante los próximos meses, incluso años.

«Si la epidemia evoluciona mal no va a ser debido a esta cepa, sino a la relajación excesiva en las medidas de contención»

Finalmente, el virus está demostrando una enorme eficacia infecciosa en miles de lugares del mundo, mutaciones como las que han aparecido en Gran Bretaña, han aparecido en miles de sitios. La inmensa mayoría de estas mutaciones han desaparecido, es decir, ya no circulan. Es además importante destacar que las vacunas despiertan la inmunidad del hospedador en varios frentes, no solo en un punto concreto del genoma del virus (como el gen de la espícula).

Otro tema diferente es el tiempo que durará la inmunidad generada por las vacunas actuales. Está por saber si dentro de un año o dos habrá que renovarla; de manera semejante a lo que sucede con la vacuna de la gripe. Después de que el virus acumule una cantidad de mutaciones suficiente, es posible que la vacuna deje de ser eficaz y haya que reactivar nuestro sistema inmune para que renueve su inmunidad frente el virus. Para tranquilizar a la población, decir que una gran ventaja de las vacunas ARN que se están poniendo en funcionamiento son fáciles de adaptar a las variantes que con el tiempo acumulará el virus.

-¿Qué haría falta para confirmarlo?

-Para demostrar que una mutación es peor que otra en sus distintas posibles facetas (virulencia, trasmisión, etc), habría que llevar a cabo experimentos controlados en el laboratorio, experimentos funcionales, estudios epidemiológicos comparativos serios, estudios teóricos de genética evolutiva… Los análisis de laboratorio se pueden demorar meses, sino años, y necesitarían además de la aprobación de una comunidad científica amplia.

-¿Debemos preocuparnos por que la cepa británica haya entrado ya en España?

-En absoluto. No. El comportamiento de esta cepa no explicará la evolución del coronavirus en nuestro país. Debemos en tal caso estar preocupados por prevenir los contagios en esta época de Navidad; que nadie olvide que la evolución de la pandemia depende de todos nosotros. Si la epidemia evoluciona mal no va a ser debido a esta cepa, sino a la relajación excesiva en las medidas de contención.

-¿Qué son los supercontagiadores?

-Serían personas que han contagiado a otras muchas, en una proporción mucho más elevada que la media. En nuestro trabajo publicado hace meses, demostramos que este patrón es el que explica el modelo de variabilidad genómica del virus. Cualquier otro modelo de transmisión no encajaría con los patrones de variabilidad genética que nosotros estudiamos. Durante estos últimos meses se han publicado varios artículos que apoyan nuestra hipótesis, tanto en el ámbito de la epidemiología como en el de la genética, y esto nos ha reforzado enormemente. En la revista Science han salido recientemente dos artículos que apuntan en esta dirección, y en el último, en concreto, han reproducido en gran medida nuestra metodología.

-¿Y los eventos de supercontagio?

-Detrás de un evento de supercontagio hay un supercontagiador; de la misma manera que detrás de una carpintería hay un carpintero. Algunos científicos se han mostrado escépticos cuando defendimos la hipótesis de los supercongiadores y a mi juicio es porque no se entendió correctamente el modus operandi del virus. Para entender un evento de supercontagio donde actúa un supercontagiador hay que tener en cuenta no sólo la tasa de mutación (que es suficientemente rápida), sino también el tiempo de incubación (5-6 días en promedio, según las OMS). Si uno tiene en cuenta estas dos variables, así como la aparición espacio-temporal de la cepa vírica, la topología evolutiva que nosotros observamos en los modelos de contagio solo se puede explicar si hay un supercontagiador. Es decir, un supercontagiador contagia la misma cepa a muchas personas, mientras que, en otro modelo diferente, por ejemplo, el modelo de cadena de contagio donde A contagia a B, y B contagia C, generaría un patrón de variabilidad diferente. El último trabajo que acaba de salir publicado en Science hace apenas una semana, corrobora este modelo perfectamente, igual que otros trabajos recientes donde se ha analizado la variabilidad del virus en restaurantes, o en cruceros, es decir, en entornos controlados. Por otro lado, el modelo de supercontagio se conoce desde hace más de 100 años y se ha visto en muchos modelos de transmisión vírica; por lo que nuestra hipótesis no sería excepcional.

«Es llamativo ver como parte de la población ha normalizado y banalizado estos números de muertes tan rápidamente»

-¿Cabe esperar que un virus tan extendido por el mundo como el SARS-CoV-2 pueda llegar a extinguirse por sí mismo como ocurrió con otros coronavirus?

-De forma natural esto no sucederá hasta transcurridos muchos años, y mientras tanto tendríamos que lamentar muchas vidas. Esto es inaceptable. Para hacernos una idea, mueren al día en promedio 300 personas por cáncer en nuestro país. Si ponemos en este contexto la cantidad de vidas que se está llevando el coronavirus, la situación resulta obscena. Es llamativo ver como parte de la población ha normalizado y banalizado estos números tan rápidamente; y resulta duro entender los movimientos negacionistas en torno a la pandemia y los movimientos antivacunas.

-¿Cómo pueden influir las mutaciones en la efectividad de las vacunas? ¿Existen indicios de que pueda comportarse de algún modo como la gripe, con períodos estacionales y variedades anuales?

-Sin duda, la única solución posible a esta pandemia es la vacunación extensiva a la población, hasta alcanzar por lo menos cierta inmunidad de grupo. Con el tiempo se verá si es necesario renovar la vacuna. Mi apuesta (y esto es una opinión) es que seguramente sí (¡y deseo equivocarme en este sentido!); mi afirmación se basa en que la tasa de mutación evolutiva del coronavirus, normalizada por su tamaño, no es muy diferente a la de otros virus respiratorios como la gripe. Este apartado necesitaría de una explicación técnica más extensa, porque se ha escuchado cientos de veces en los medios que el coronavirus muta muchísimo menos que otros virus (del orden de miles de veces menos); lo cual es absolutamente erróneo. Sin duda existe una confusión importante con este tema; y esta confusión radica en las distintas formas que existen de medir las tasas de mutación. Se da la paradoja de que la tasa mutación a la que se alude con frecuencia (tasa de mutación por ciclo) no se conoce para el coronavirus, pero si para el VIH y la gripe, así como para el SARS anterior y el MERS. Lo que si conocemos es la tasa de mutación evolutiva para todos ellos, y no es muy diferente cuando se normaliza para sus tamaños.

Muchas valoraciones que habrá que hacer en el futuro en relación con las vacunas y otros tratamientos solo podrán hacerse si se hace un seguimiento de la variabilidad del virus, tal y como se está haciendo en laboratorios del mundo entero, y como se hace con otros virus como la gripe.

-¿Cómo han sido para usted los últimos meses de trabajo? ¿Cómo se llega a completar un estudio de alcance y referencia mundial? ¿Qué trabajo había ya detrás antes de la llegada de este virus?

-Para nosotros ha sido infernal. Nuestro grupo de investigación, localizado en el Instituto de Investigación Sanitaria (IDIS) del Hospital Clínico de Santiago, ha realizado un montón de estudios previos con muchas otras enfermedades infecciosas (incluidos otros coronavirus); pero siempre desde el punto de vista del paciente (por ejemplo, la susceptibilidad genética a la infección). En nuestro grupo, empezamos a hablar del coronavirus a finales de enero del 2020, a raíz de un proyecto europeo que nos concedieron precisamente en el marco de las enfermedades infecciosas. Y cuando el tema empezó a ponerse serio, nos pusimos a trabajar con gran intensidad en muchos aspectos de la pandemia; prueba de ello es que desde que empezamos hemos publicado ocho trabajos. Para la parte dedicada a entender el genoma del virus hemos usado herramientas que conocemos bien del ámbito de la genética de poblaciones y la genética evolutiva en humanos; ha supuesto un enorme reto porque tuvimos que partir de cero. Con todo, hoy somos capaces de analizar y entender la variabilidad de miles de genomas del virus con muy poco esfuerzo computacional. Fruto de este esfuerzo, hemos propuesto el modelo de supercontagio en la pandemia del SARS-CoV-2, una teoría sobre el origen del coronavirus y su raíz primigenia, establecido los patrones de migración internacionales y nacionales del virus (filodinámica), descartado hipótesis de patrones selectivos (ventajosos) de variantes, reconstruido el árbol filogenético (genealógico) del virus … actualmente tenemos otro trabajo aceptado y otro a punto de enviar a Science… Todo esto, sumado a otras muchas obligaciones laborales como la docencia, no se hace sin sudor y noches de trabajo interminables y con la implicación incondicional del grupo de investigación. Por ello quiero agradecérselo a todos, tanto a mi compañero de batalla, el Dr. Federico Martinón, como a todo el grupo; en el caso del coronavirus, con especial atención a Alberto Gómez, Xabier Bello y Jacobo Pardo. Existe además un grupo multidisciplinar de investigadores altamente cualificados detrás, que no voy a nombrar porque sería una lista muy larga y podría dejar a alguno sin mencionar. Sin duda, este ha sido un gran trabajo de equipo, del que no puedo estar más que tremendamente orgulloso. Y es muy de agradecer también al IDIS / FIDIS, que en todo tiempo nos ha dado todo su apoyo técnico y logístico necesrio.

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