Gracias, rata

Sin ellos no habría habido vacuna ni tratamiento ni posibilidad de investigar en torno a la COVID-19. Los ratones son el primer paso en la investigación en muchas enfermedades, y el coronavirus no es ninguna excepción. Gracias a los ratones –¡gracias, ratones!–, los científicos trabajaron contra reloj para paliar los efectos de la mayor pandemia global en 100 años. No es el único modelo animal del que se sirven los investigadores, por supuesto: los hurones, los macacos, los cerdos… Todos ellos se crían en laboratorio para servir a los científicos. Pero este pequeño mamífero tiene múltiples ventajas: es fácil de manipular, necesita poco espacio, requiere pocos cuidados y, además, tiene una gestación muy corta y con muchas crías. Y, lo más importante, el ratón comparte un 95 por ciento del genoma con el ser humano. Y tiene un sistema inmunitario parecido al nuestro. ¡Bingo!

Aunque siempre hay un pero, y en este caso no es baladí: el ratón es inmune al coronavirus. Para acceder a nuestras células y así provocar la infección, el virus necesita una puerta de entrada hacia nuestro cuerpo. Y, desde los inicios de la pandemia, los científicos han podido comprobar el importante papel que desempeña en este sentido la proteína ACE2, que cumple funciones como la regulación de la presión sanguínea, la función cardíaca o la función pulmonar.

¿La pega? Que la versión de esta proteína presente en el ratón no es reconocida por el coronavirus. ¿La solución? 'Humanizar' al animal. Modificar su información genética para añadir aquello que necesitamos para que desarrolle la enfermedad y manifieste unos síntomas similares a los de una persona infectada por el virus. Un proceso complejo y costoso que, afortunadamente, ya estaba hecho cuando estalló la crisis sanitaria.

Soldados de la ciencia

No es la primera vez que un coronavirus de origen animal consigue dar el salto e infectar al ser humano. A comienzos de 2003 empezaron a cobrar protagonismo unas siglas desconocidas para el grueso de la población mundial: SARS, acrónimo de síndrome respiratorio agudo grave en inglés. Un virus que se originó en la provincia de Yunán, en China, y que en cuestión de semanas se había extendido por todo el mundo hasta que la OMS declaró la situación de emergencia sanitaria.

crisis provocada por el SARS-CoV-2. A raíz de aquella anterior crisis sanitaria, un investigador de la Universidad de Iowa (Estados Unidos) desarrolló unos ratones transgénicos dotados de la proteína ACE2 para facilitar la búsqueda de una vacuna. K18- hACE2 se llamó (la 'h' del nombre corresponde a la palabra 'humano'). Trabajo avanzado para la posterior pandemia. Superada la primera crisis, el ratón dejó de ser útil a la ciencia. Y, dado el elevado coste que supone mantener viva una colonia de ratones para uso científico, se hizo lo que se suele hacer en estos casos: congelar embriones o esperma del animal para el futuro. Por si vuelve a ser necesario.

Ese esperma estaba alojado en los laboratorios Jackson de Maine (Estados Unidos). Un centro especializado en la conservación de cepas animales para la investigación científica. Hasta 11.000 cepas alojan sus tanques de nitrógeno líquido. Y tres millones de ratones son expedidos anualmente desde sus instalaciones a todos los rincones del mundo. Pero lo que los investigadores necesitaban era, precisamente, aquel ratón llamado K18-hACE2. Sin embargo, el proceso de 'revivir' a este ratón humanizado llevaba su tiempo.

«El ratón humanizado ha actuado como un cuello de botella» a la hora de avanzar con las investigaciones, explica a XLSemanal Juan Martín Caballero, director del animalario del Parque de Investigación Biomédica de Barcelona (PRBB, en sus siglas en catalán). «Con la pandemia llegó una demanda mundial enorme, pero los ciclos biológicos llevan su tiempo. Hay que descongelar, hacer transferencia embrionaria o fecundación in vitro si partes del esperma congelado, hacer la gestación… Te vas como mínimo a los tres meses» antes de tener las primeras camadas listas para su envío.

Un modelo español

Pese a la indudable importancia del ratón transgénico K18-hACE2 para las investigaciones, no es el único que existe. Los científicos no quedaron de brazos cruzados: buscaron alternativas. Entre otros, Sagrario Ortega, jefa de la Unidad de Edición Genómica en Ratón, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO): «Muchos laboratorios en todo el mundo, desde China a Estados Unidos, han desarrollado modelos de ratón para estudiar la COVID-19. Esto es lógico y previsible porque es muy importante estudiar la enfermedad en este modelo experimental. Y es bueno», explica. «Nuestro ratón –afirma la investigadora– es un modelo más fisiológico, menos artificial que el disponible a través del Laboratorio Jackson. La proteína ACE2 humana, que es la puerta de entrada del virus en las células que infecta, estará presente en los mismos tejidos y células en los que está presente en humanos y su dosis será también más comparable. Por esto pensamos que debería reproducir mejor las patologías asociadas a la infección por el SARS-CoV-2».

Otra ventaja, el precio. El suyo es gratuito, no tiene un fin comercial, sino que se distribuirá por acuerdos de transferencia entre instituciones; mientras que el K18-hACE2 tiene un precio de partida de 106 dólares para cada hembra de cuatro semanas de edad. «A eso hay que sumar los gastos de importación, que son más de mil euros, y los de embalaje y envío. Cinco o seis ratones se ponen en dos mil y pico euros», explica Luis Muñoz, del Servicio de Experimentación Animal de la Universidad de Salamanca.

Con todo, los necesitamos. Son el primer paso en la investigación, antes de dar el salto a otros modelos animales superiores, como puede ser el hurón y, en última instancia, los macacos, previo a realizar las primeras pruebas en seres humanos, que, si dan resultados positivos, salvarán miles de vidas y permitirán recuperar la normalidad que tan afectada se ha visto por la  pandemia global.

1 | La más común

La especie más usada es la Mus musculus, aunque las distintas alteraciones genéticas dan lugar a especies inexistentes en la naturaleza.

2 | Parientes cercanos

El genoma de los ratones se agrupa en 20 pares de cromosomas. El del ser humano, en 23. Ambos son muy parecidos: compartimos un 95 por ciento del genoma con el ratón.

3 | 30 gramos de vida

El tamaño de un ratón adulto oscila entre los 12 y los 15 centímetros desde la nariz a la cola. Al nacer, pesa uno o dos gramos y gana peso rápidamente durante la lactancia. Alcanza en torno a los 30 gramos al llegar a la edad adulta.

4 | Rápida reproducción

Es pequeño y fácil de criar. A lo largo de su vida produce unas diez camadas. Los ratones tienen un periodo de gestación muy rápido: entre 19 y 21 días. Además, tienen un alto número de crías en cada parto.

5 | Producción en cadena

Para comparar resultados, los experimentos necesitan individuos de una misma cepa, con genes idénticos. Debido a que soportan bien la consanguinidad, es posible obtener líneas de individuos genéticamente idénticos, casi homocigotas.

6 | Vive rápido. Muere joven

La vida media de los ratones es más corta que la de otros mamíferos. En apenas dos meses tenemos un individuo joven. En un año ya tienes el equivalente a un ser humano de 65 años. En apenas dos años, a una persona de 90.

Las imágenes de este reportaje han sido extraídas del libro 'Thank you, mouse!', con fotografías de Heidi & Hans-Jürgen Koch y editado por Edition Lammerhuber.