José Luis Pablos, reumatólogo: «Aún desconocemos la mitad de las causas de la artritis reumatoide»

La artritis reumatoide es una enfermedad crónica y de carácter autoinmune que afecta a las articulaciones. Provoca una inflamación y un daño, en muchos casos irreversible, en el tejido sinovial que recubre los huesos en la zona de las articulaciones. Aunque se sabe, desde hace años, que es una respuesta autoinmune la que desencadena la enfermedad, aún quedan preguntas por responder acerca de sus mecanismos y esto dificulta el acceso de los pacientes a un tratamiento eficaz.

Si bien existen numerosos fármacos para tratarla, conocer en profundidad los marcadores biológicos de la artritis reumatoide es la pieza que falta en el puzle para poder administrar en cada caso la medicación adecuada de manera precoz y frenar, así, su avance. El doctor José Luis Pablos Álvarez, jefe del Servicio de Reumatología del Hospital 12 de Octubre de Madrid y catedrático de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, se dedica desde hace años a investigar esta enfermedad. En el XIII Simposio de Artritis Reumatoide organizado por la Sociedad Española de Reumatología y celebrado en Gijón los días 4 y 5 de octubre, el experto explicó a La Voz de la Salud todo lo que se sabe a día de hoy sobre esta patología y cómo será el futuro en cuanto a su tratamiento.

—¿Qué objetivos tiene la investigación del tejido sinovial?

—El tejido sinovial es el que se ve afectado en la artritis reumatoide. Es la membrana que envuelve la articulación y allí está el foco de la lesión en la enfermedad. El problema que hemos tenido durante años los reumatólogos es que, a diferencia de los oncólogos y otras especialidades en las que se hacen biopsias cuando se extrae el tejido, nosotros normalmente no tomamos tejido sinovial. Pero, en colaboración con otros grupos, hemos estado trabajando con tejidos reumatoides para averiguar los mecanismos de lesión de la articulación.

—¿Cómo se analiza este tejido?

—El foco son los fibroblastos, unas células que están en todos los tejidos. Estas células reciben el nombre del órgano en el que viven. En este caso, se las llama sinoviocitos y son fundamentales en la enfermedad, ya que se vio que estas células del tejido sinovial se expanden, se acumulan y se forma una masa de ellas. La artritis reumatoide es crónica si no se la trata adecuadamente y estas células son de vida larga, soportan todas las otras cosas que ocurren a su alrededor, como la destrucción del cartílago y del hueso, elementos característicos de la artritis reumatoide.

—¿Qué se ha descubierto en esta investigación?

—Estas células no solo crecen, sino que cambian su fenotipo y sus características, convirtiéndose en otra cosa diferente de lo que eran al principio. Empiezan a expresar genes y proteínas de una forma en la que antes no lo hacían y estas proteínas son agresivas para el cartílago y para el hueso, y contribuyen a perpetuar la inflamación a través de las células inflamatorias.

—¿Cuáles han sido los últimos avances en esta línea de investigación de la enfermedad?

—Los avances más recientes han sido derivados, en los últimos diez años, de una tecnología que se está aplicando cada vez más en medicina y que se llama single cell. Consiste en coger un tejido, triturarlo hasta que se separan las células y quedan en una suspensión, y estudiarlas una por una. Con esta técnica se puede obtener una avalancha de datos, lo que permite establecer perfiles de enfermedades, fases, perfiles de pacientes y respuestas al tratamiento. Son datos muy potentes y se ha visto, por ejemplo, que hay algunas células buenas. Es decir, hay algunas diferenciaciones de estos fibroblastos que contribuyen a que se resuelva la artritis. Se ha identificado una población de estas células que tienen un papel beneficioso para reducir la inflamación.

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—¿Qué mecanismos desencadenan este proceso de la inflamación?

—Los mecanismos que acaban produciendo artritis fundamentalmente son autoinmunes. Esto se descubrió en los años cincuenta. Posteriormente, se descubrieron los anticuerpos involucrados, cuya presencia precede a los síntomas. Lo que no sabemos muy bien es por qué el sistema inmunitario daña las articulaciones. Pero sí sabemos que la culpable es una respuesta del sistema inmune. Y puede haber un período muy largo desde que el paciente desarrolla los anticuerpos hasta que se desarrollan las lesiones en las articulaciones. A veces, pasan 20 años. Pero si uno saca sangre y selecciona a los individuos que tienen estos anticuerpos, sabe que tienen unas posibilidades muy grandes de sufrir esta enfermedad, aunque no se la puede frenar en esa etapa.

—¿Qué factores de riesgo se asocian a la artritis reumatoide?

—Aproximadamente la mitad de la base causal de la artritis reumatoide es genética. Es una mala combinación de muchos genes de los que se conocen más de 200 que predisponen a sufrirla. Luego, hay factores externos que son el otro 50 % y que conocemos menos. Entre ellos, el tabaco es el más potente. Sabemos que empuja a un individuo predispuesto a la artritis reumatoide a sufrirla. Luego, la exposición a bacterias en la boca o en el tubo digestivo, en el microbioma, puede ser una influencia ambiental que desencadene esta enfermedad. Probablemente haya todavía factores ambientales a los que estamos expuestos y que todavía no entendemos bien. El resto de factores no los conocemos, pero todo esto influencia al sistema inmune para que haga una respuesta autoagresiva que finalmente se manifiesta en inflamación de las articulaciones.

—¿Por qué la artritis reumatoide es más frecuente en mujeres?

—Tiene que ver con una base genética por la presencia de dos cromosomas X en ellas. Las mujeres tienen genes importantes encargados de controlar la respuesta inflamatoria e inmune en los dos cromosomas, mientras que los hombres solo los tienen en uno. Y luego, las hormonas modifican la respuesta inmunitaria. No conocemos tan bien la relación con las hormonas, pero se ha establecido que la hay. En general, las mujeres montan respuestas inmunes más potentes que los hombres. Un ejemplo es el covid-19, una enfermedad en la que ser hombre es un factor desfavorable, porque las mujeres tienen una respuesta más eficaz ante el virus. Pero, cuando ellas tienen una respuesta autoagresiva, también es más potente.

—¿Qué tratamientos se están desarrollando actualmente para la artritis reumatoide?

—Tenemos muchas terapias biológicas precisas. Desde el año 2000 se han aprobado cerca de 15 fármacos de esa clase para tratarla. Y han ido apareciendo otras dianas, como los inhibidores de YAK, que han sido los últimos en llegar. En artritis reumatoide nunca se ha dejado de producir fármacos, tenemos un arsenal muy potente.

—¿Cuál es el desafío a la hora de tratar a estos pacientes?

—El obstáculo más importante es que la artritis reumatoide hay que tratarla muy rápidamente cuando aparece. Si la tratamos eficazmente durante los primeros meses de la enfermedad, tenemos una oportunidad para casi curar al paciente, pero no tenemos manera de saber qué fármaco le va a ir bien. El desafío está ahí, porque si no acertamos con los fármacos que vamos eligiendo, la enfermedad va avanzando y es cada vez más difícil controlarla. Casi todos los fármacos que tenemos son eficaces, desde los clásicos, como el metotrexato, hasta los más recientes, como los inhibidores de YAK. El desafío no está en tener muchos más fármacos, sino en utilizarlos bien y no sabemos cómo hacerlo todavía. Saber cuál es la diana más adecuada para cada paciente es algo que sería importante. Llevamos al menos 20 años buscando esos perfiles de paciente pero hasta ahora no lo hemos conseguido.

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