Trabajos del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago descifran cómo todos los caminos llevan a la obesidad
ENFERMEDADES
Al contrario de lo que siempre se había creído, hoy en día se sabe que esta patología es multifactorial y no está causada, únicamente, por una mala dieta y falta de ejercicio
04 mar 2025 . Actualizado a las 13:47 h.Nadie elige tener un infarto, sufrir un ictus o padecer diabetes. Lo mismo sucede con la obesidad, una enfermedad multifactorial, compleja y crónica, que no goza de la misma fama que sus compañeras. A menudo, los pacientes que conviven con ella son etiquetados como vagos, malos comedores o glotones. De ellos se dice que no se cuidan y que, con un poco de dieta y ejercicio, todo queda solucionado. Este discurso, común entre la población, difiere de la perspectiva que tienen los que la tratan y estudian.
Detrás de la obesidad no solo hay un exceso de grasa —que también—, sino todo un tejido adiposo que no funciona como debería. Hay una predisposición genética, que hace a quien la padece más tendente a acumular lípidos; una serie de mecanismos químicos que alteran el funcionamiento de los genes que uno tiene; un conjunto de hormonas que no cumplen con su papel; y todo un aspecto socioeconómico que favorece un estilo de vida u otro.
Se sabe que los mecanismos involucrados en el peso corporal intervienen en la complejidad que supone perderlo y en la tendencia a recuperar el que sí se deja atrás. Incluso, se ha visto que, al menos, en los tres años posteriores a la pérdida de peso hay cambios en las hormonas reguladoras del apetito —leptina y grelina—, que aumentan la sensación de hambre. Además, se reduce el gasto de energía que hace el organismo, lo que dificulta el mantenimiento del peso perdido.
A su vez, en un grupo del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago se observó la implicación del Factor de Diferenciación de Crecimiento 15 (GDF15) en la obesidad. Se trata de una proteína que se produce de forma natural en el cuerpo, cuya concentración en sangre varía si la persona está en ayunas o acaba de realizar una ingesta, y que se ha relacionado con el peso pues tiene efectos saciantes. «Descubrimos que este factor se producía en el estómago», adelanta María Luisa Seoane, líder del grupo de Fisiopatología Endocrina del IDIS y vocal electa de la junta directiva de la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (Seedo), quien añade: «Y que estaba modificado en personas que conviven con obesidad».
En concreto, su producción era superior por parte del estómago. «Creemos que esto podría deberse a que el estómago está intentando aumentar los niveles de GDF15 para contrarrestar el estado de obesidad. Pero, seguramente, en el sistema nervioso central, donde están los receptores de esta proteína, haya algo que bloquee su acción», resume la investigadora. Descubrir el qué abriría una nueva puerta en el tratamiento.
Cerebro e intestino: una conversación diaria
Una investigación que invita a saber cómo el estómago y el cerebro se comunican en la regulación del peso corporal. «Para que este número se encuentre dentro de unos límites saludables —señala la responsable gallega del grupo de investigación— debe existir una comunicación directa entre el tracto gastrointestinal, el estómago y el cerebro», señala.
Antaño, se pensaba que los dos primeros eran depósitos de los alimentos, que únicamente se ocupaban de la digestión de la comida y absorción de los alimentos. Hoy en día, se sabe que actúan como un segundo cerebro. Seoane reconoce que es así como le gusta explicarlo: «El tracto gastrointestinal tiene un sistema nervioso propio. Monitoriza y funciona como una especie de radar del estado basal y nutricional del organismo y responde a ello secretando una cantidad importante de proteínas y hormonas», destaca la investigadora. Por ello, se considera también un órgano endocrino.
Estas moléculas y mensajeros químicos viajan al cerebro y le transmiten cierta información. En esta carretera, con un camino de ida y vuelta, hacen que se activen o desactiven centros que inducen al apetito o a la saciedad. «Esta vía es la que regula el apetito y el peso corporal. De hecho, «la mayoría de los fármacos que ahora mismo están revolucionando el tratamiento de la obesidad están basados en estas hormonas producidas por el tracto gastrointestinal», precisa Seoane, quien recuerda que para que un medicamento llegue a la clínica, primero tiene que ser investigado. Aquí reside el valor de su grupo y el de otros investigadores.
El ambiente afecta a tus genes
Otro camino que interviene es la epigenética. En palabras de Ana B. Crujeiras, directora del grupo de Epigenómica en Endocrinología y Nutrición del IDIS y vocal de la Seedo, esta es «la ortografía de la vida, siendo el libro el ADN, que es donde están las instrucciones para que el organismo funcione correctamente».
La epigenética consiste en una serie de marcas químicas que se añaden a la secuencia del ADN «y van a determinar si un gen específico se termina expresando o no». Están moduladas por los factores ambientales a los que se expone la persona. «La dieta, la actividad física, los contaminantes ambientales o el estrés», ejemplifica la investigadora gallega. Todos ellos condicionarán la respuesta del gen y, por lo tanto, el mantenimiento de la salud o el desarrollo de enfermedades.
Su equipo de trabajo investiga de qué manera estas variables acaban traduciéndose en que una persona conviva con obesidad. Así, conocen que hay un patrón específico en estos pacientes, que viene dado tanto por la herencia materna como paterna, «y que ya viene condicionado antes de la concepción de los óvulos y espermatozoides, debido a los hábitos de salud de los progenitores», señala. En otras palabras, si el padre o la madre presentan obesidad, esta se transmitirá mediante marcas epigenéticas a los hijos.
A su vez, esta herencia particular también está compuesta por la alimentación y su calidad, es decir, si la familia sigue una dieta saludable, se trasladará a la descendencia. Ahora bien, el universo de la obesidad se sigue complicando, ya que se sabe que los factores ambientales a los que uno se exponga pueden condicionar esta epigenética. El individuo tiene una mayor o menor predisposición según el patrón dietético que sigue, la práctica de ejercicio físico o no, el manejo del estrés y del descanso o, incluso, la exposición a tóxicos ambientales.
En la serie de factores que modulan o no la aparición de esta enfermedad, la lactancia cobra una gran importancia. Siempre se había sospechado su efecto positivo a la hora de reducir el riesgo de obesidad. Ahora bien, el equipo de Seoane pudo comprobar qué mecanismo lo explica. «En humanos existen muchos factores confusores, como el peso de la madre, el tipo de alimentación, la calidad de vida o el entorno del recién nacido», detalla la investigadora, que añade: «Por eso, diseñamos un modelo preclínico en animales de experimentación donde todas estas variables estaban controladas». Todos tenían el mismo tipo de dieta, y la única diferencia era que en uno de los grupos se alargó la lactancia materna una semana.
«A estos animales les dimos una dieta alta en grasas y les seguimos hasta la edad adulta. Aquí, vimos que pese a este patrón dietético, tenían menor grasa corporal y eran más sanos metabólicamente», indica. Además, su gasto energético diario era mayor.
El mecanismo que interviene tenía, por así decirlo, una doble vertiente. Por un lado, observaron que la lactancia materna afectaba al cerebro y modulaba el sistema de dopamina y, por otro, implicaba al tejido adiposo pardo, responsable del aumento del gasto de energía, y reducía los depósitos grasos. De esta forma, la lactancia materna prolongada protege al sujeto de la obesidad.
En la actualidad, el grupo de investigación está estudiando la población pediátrica del Complejo Hospitalario de Santiago que siguió o no este patrón, y están analizando la leche materna humana procedente del banco del que dispone el hospital del centro compostelano. Esto podría dar más pistas sobre el tiempo de una lactancia ideal.
Genes y más genes
La lactancia deja muchas pistas, especialmente en modelos animales. Y, aunque no es posible trasladarlo de forma idéntica a humanos, sí puede ser un punto de partida. «Cuando la madre sufre de sobrepeso u obesidad cambia la composición de la leche, lo que da lugar a alteraciones metabólicas en la descendencia», destaca Seoane. También importa el entorno fetal. Cuando una mujer convive con obesidad, su estado deja una «huella metabólica» en el feto que permanece hasta la edad adulta, y lo predispone a un mayor riesgo de padecer esta enfermedad.
«Con nuestro modelo de lactancia prolonga en roedores, aplicamos técnicas de nueva generación llamadas ómicas —tecnologías que permiten el análisis masivo y en paralelo de grandes cantidades de moléculas biológicas, como ADN, ARN, proteínas y metabolitos—donde descubrimos que la descendencia de madres con lactancia prolongada tenían alterados hasta cerca de 200 genes», detalla la líder de grupo del IDIS. Genes relacionados con el metabolismo, peso corporal, enfermedades inmunes o sistema inmunológico.
El equipo de Seoane sospecha que las progenitoras, en función de si viven con obesidad o tienen un estado metabólico saludable, «pueden tener estos genes alterados». El proyecto en el que trabajan pretende confirmarlo en humanos.
Proceso que se puede revertir
La buena noticia es que la epigenética permite un camino inverso. «Estas marcas moleculares son reversibles, algo muy importante porque se pueden modificar, a diferencia de las mutaciones genéticas, que se nacen con ellas y eso no se cambia», explica Crujeiras.
Investigaciones de su grupo demostraron que, por ejemplo, «seguir una dieta muy baja en calorías y cetogénica fue capaz de inducir una pérdida de 20 kilogramos en los pacientes y una reducción de la masa grasa». Además, comprobaron que, con esa estrategia nutricional, la persona era capaz de revertir las marcas asociadas a la obesidad.
El tipo de grasa y su papel en la obesidad
El tejido adiposo dice mucho de un individuo y se considera un órgano importante para el organismo. La función principal que se le había atribuido era el almacenamiento de energía, en forma de lípidos, y la protección de los órganos esenciales. Si bien estas son ciertas, hoy en día se sabe que tiene un enorme papel en la regulación de las hormonas, así como en la quema de grasas.
El problema, en pacientes que conviven con obesidad, es que su tejido adiposo no funciona como debería. «Acumula mucha grasa dentro, crecen las células en tamaño y en número, por lo que acaba siendo disfuncional, porque empieza a secretar una serie de proteínas que, en altas cantidades, favorece un estado de inflamación crónico de bajo grado y un estrés oxidativo», detalla Crujeiras. Esta condición da lugar a un microambiente favorable para el desarrollo de otras enfermedades relacionadas con la obesidad. Es más, «esta inflamación puede regular marcas epigenéticas que en el futuro puedan dar lugar a enfermedades como el cáncer o la diabetes», expone la investigadora.
El impacto llega, incluso, más allá. Se sabe, por ejemplo, que la memoria epigenética de tejido adiposo podría explicar el efecto yo-yo, predominantemente en los individuos que pierden peso. «En la actualidad, el gran reto del tratamiento de la obesidad es la reganancia de peso que se produce después de abandonar la terapia elegida, y puede ser que este efecto venga dado por la memoria epigenética. Por eso se dice, en parte, que la obesidad es una enfermedad crónica», explica Crujeiras. El enfoque de la investigación se centra, por lo tanto, en conocer en profundidad estas marcas y poder dirigir fármacos contra ellas.
En este sentido, hay una gran esperanza puesta sobre los nuevos tratamientos contra la obesidad, como la semaglutida y la tirzepatida: «Estamos iniciando un proyecto para conocer el efecto epigenético que suponen, así como para poder establecer una predicción de respuesta en los pacientes», anuncia la investigadora del IDIS, quien recuerda que no todas personas obtienen el mismo beneficio de los fármacos.